Hintergrund

Apixaban ist ein hochselektiver und reversibler Inhibitor von Faktor Xa mit Ki-Werten von 0,08 nM und 0,17 nM bei Mensch bzw. Kaninchen[1].

Faktor X, auch unter dem Namensgeber Stuart-Prower-Faktor bekannt, ist ein Enzym der Gerinnungskaskade.Faktor X wird durch Hydrolyse sowohl durch Faktor IX zu Faktor Xa aktiviert.Faktor Xa ist die aktivierte Form des Gerinnungsfaktors Thrombokinase. Die Hemmung von Faktor Xa könnte eine alternative Methode zur Antikoagulation bieten.Direkte Xa-Inhibitoren sind beliebte Antikoagulantien [2].

In vitro: Apixabanhas zeigte ein hohes Maß an Potenz, Selektivität und Wirksamkeit gegenüber Faktor Xa mit Ki von 0,08 nM und 0,17 nM für Humanfaktor Xa bzw. Kaninchenfaktor Xa [1].Apixaban verlängerte die Gerinnungszeiten von normalem Humanplasma mit den Konzentrationen (EC2x) von 3,6, 0,37, 7,4 und 0,4 μM, die jeweils erforderlich sind, um die Prothrombinzeit (PT), modifizierte Prothrombinzeit (mPT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit ( APTT) und HepTest.Außerdem zeigte Apixaban sowohl im PT- als auch im APTT-Assay die höchste Wirksamkeit in Human- und Kaninchenplasma, aber weniger Wirksamkeit in Ratten- und Hundeplasma [3].

In vivo: Apixaban zeigte beim Hund eine ausgezeichnete Pharmakokinetik mit sehr geringer Clearance (Cl: 0,02 l kg-1h-1) und geringem Verteilungsvolumen (Vdss: 0,2 l/kg).Außerdem zeigte Apixaban auch eine moderate Halbwertszeit mit T1/2 von 5,8 Stunden und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 58 %) [1].In den Kaninchenmodellen für arteriovenöse Shunt-Thrombose (AVST), venöse Thrombose (VT) und elektrisch vermittelte Halsschlagader-Thrombose (ECAT) erzeugte Apixaban dosisabhängig antithrombotische Wirkungen mit EC50 von 270 nM, 110 nM und 70 nM[3 ].Apixaban hemmte die Faktor-Xa-Aktivität signifikant mit einem IC50 von 0,22 μM in Kaninchen ex vivo[4].Bei Schimpansen zeigte Apixaban auch ein geringes Verteilungsvolumen (Vdss: 0,17 l kg-1), eine geringe systemische Clearance (Cl: 0,018 l kg-1 h-1) und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 59 %) [5].

Verweise:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Entdeckung von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4- c] Pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), ein hochpotenter, selektiver, wirksamer und oral bioverfügbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa[J].Zeitschrift für medizinische Chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren als Antikoagulantien [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, ein oraler, direkter und hochselektiver Faktor-Xa-Hemmer: In-vitro-, antithrombotische und antihämostatische Studien [J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolismus, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Faktor-Xa-Inhibitors Apixaban bei Kaninchen [J].Zeitschrift für Thrombose und Thrombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Lüttgen JM, Zhang D, et al.Präklinische Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Apixaban, einem potenten und selektiven Faktor-Xa-Inhibitor [J].Europäische Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Pharmakokinetik, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban ist ein hochselektiver und reversibler Inhibitor von Faktor Xa mit Ki-Werten von 0,08 nM und 0,17 nM bei Mensch bzw. Kaninchen[1].

Faktor X, auch unter dem Namensgeber Stuart-Prower-Faktor bekannt, ist ein Enzym der Gerinnungskaskade.Faktor X wird durch Hydrolyse sowohl durch Faktor IX zu Faktor Xa aktiviert.Faktor Xa ist die aktivierte Form des Gerinnungsfaktors Thrombokinase. Die Hemmung von Faktor Xa könnte eine alternative Methode zur Antikoagulation bieten.Direkte Xa-Inhibitoren sind beliebte Antikoagulantien [2].

In vitro: Apixabanhas zeigte ein hohes Maß an Potenz, Selektivität und Wirksamkeit gegenüber Faktor Xa mit Ki von 0,08 nM und 0,17 nM für Humanfaktor Xa bzw. Kaninchenfaktor Xa [1].Apixaban verlängerte die Gerinnungszeiten von normalem Humanplasma mit den Konzentrationen (EC2x) von 3,6, 0,37, 7,4 und 0,4 μM, die jeweils erforderlich sind, um die Prothrombinzeit (PT), modifizierte Prothrombinzeit (mPT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit ( APTT) und HepTest.Außerdem zeigte Apixaban sowohl im PT- als auch im APTT-Assay die höchste Wirksamkeit in Human- und Kaninchenplasma, aber weniger Wirksamkeit in Ratten- und Hundeplasma [3].

In vivo: Apixaban zeigte beim Hund eine ausgezeichnete Pharmakokinetik mit sehr geringer Clearance (Cl: 0,02 l kg-1h-1) und geringem Verteilungsvolumen (Vdss: 0,2 l/kg).Außerdem zeigte Apixaban auch eine moderate Halbwertszeit mit T1/2 von 5,8 Stunden und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 58 %) [1].In den Kaninchenmodellen für arteriovenöse Shunt-Thrombose (AVST), venöse Thrombose (VT) und elektrisch vermittelte Halsschlagader-Thrombose (ECAT) erzeugte Apixaban dosisabhängig antithrombotische Wirkungen mit EC50 von 270 nM, 110 nM und 70 nM[3 ].Apixaban hemmte die Faktor-Xa-Aktivität signifikant mit einem IC50 von 0,22 μM in Kaninchen ex vivo[4].Bei Schimpansen zeigte Apixaban auch ein geringes Verteilungsvolumen (Vdss: 0,17 l kg-1), eine geringe systemische Clearance (Cl: 0,018 l kg-1 h-1) und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 59 %) [5].

Verweise:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Entdeckung von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4- c] Pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), ein hochpotenter, selektiver, wirksamer und oral bioverfügbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa[J].Zeitschrift für medizinische Chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren als Antikoagulantien [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, ein oraler, direkter und hochselektiver Faktor-Xa-Hemmer: In-vitro-, antithrombotische und antihämostatische Studien [J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolismus, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Faktor-Xa-Inhibitors Apixaban bei Kaninchen [J].Zeitschrift für Thrombose und Thrombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Lüttgen JM, Zhang D, et al.Präklinische Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Apixaban, einem potenten und selektiven Faktor-Xa-Inhibitor [J].Europäische Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Pharmakokinetik, 2011, 36(3): 129-139.

Chemische Struktur