Hintergrund

Apixaban ist ein hochselektiver und reversibler Inhibitor von Faktor Xa mit Ki-Werten von 0,08 nM bzw. 0,17 nM beim Menschen und beim Kaninchen[1].

Faktor X, auch bekannt unter dem Namen Stuart-Prower-Faktor, ist ein Enzym der Gerinnungskaskade. Faktor X wird durch Hydrolyse durch Faktor IX zu Faktor Xa aktiviert. Faktor Xa ist die aktivierte Form des Gerinnungsfaktors Thrombokinase. Der Hemmfaktor Xa könnte eine alternative Methode zur Antikoagulation bieten. Direkte Xa-Inhibitoren sind beliebte Antikoagulanzien [2].

In vitro: Apixabanhas zeigten ein hohes Maß an Wirksamkeit, Selektivität und Wirksamkeit gegenüber Faktor Xa mit Ki von 0,08 nM bzw. 0,17 nM für menschlichen Faktor Xa und Kaninchen-Faktor Apixaban verlängerte die Gerinnungszeiten von normalem menschlichem Plasma mit den Konzentrationen (EC2x) von 3,6, 0,37, 7,4 und 0,4 μM, die erforderlich sind, um die Prothrombinzeit (PT), die modifizierte Prothrombinzeit (mPT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit zu verdoppeln ( APTT) und HepTest. Darüber hinaus zeigte Apixaban sowohl im PT- als auch im APTT-Test die höchste Wirksamkeit im Plasma von Menschen und Kaninchen, jedoch eine geringere Wirksamkeit im Plasma von Ratten und Hunden [3].

In vivo: Apixaban zeigte beim Hund eine hervorragende Pharmakokinetik mit sehr geringer Clearance (Cl: 0,02 l kg-1h-1) und geringem Verteilungsvolumen (Vdss: 0,2 l/kg). Darüber hinaus zeigte Apixaban auch eine moderate Halbwertszeit mit T1/2 von 5,8 Stunden und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 58 %) [1]. In den Kaninchenmodellen mit arteriovenöser Shunt-Thrombose (AVST), venöser Thrombose (VT) und elektrisch vermittelter Karotis-Arterien-Thrombose (ECAT) erzeugte Apixaban dosisabhängig antithrombotische Wirkungen mit EC50 von 270 nM, 110 nM und 70 nM[3 ]. Apixaban hemmte die Faktor-Xa-Aktivität signifikant mit einem IC50 von 0,22 μM in Kaninchen ex vivo[4]. Bei Schimpansen zeigte Apixaban außerdem ein kleines Verteilungsvolumen (Vdss: 0,17 l kg-1), eine niedrige systemische Clearance (Cl: 0,018 l kg-1h-1) und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 59 %) [5].

Referenzen:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Entdeckung von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl) phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] Pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), ein hochwirksamer, selektiver, wirksamer und oral bioverfügbarer Inhibitor der Blutgerinnung Faktor Xa[J]. Journal of Medical Chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren als Antikoagulanzien[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, ein oraler, direkter und hochselektiver Faktor-Xa-Inhibitor: In-vitro-, antithrombotische und antihämostatische Studien[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolismus, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Faktor-Xa-Inhibitors Apixaban bei Kaninchen[J]. Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Lüttgen JM, Zhang D, et al. Präklinische Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Apixaban, einem wirksamen und selektiven Faktor-Xa-Inhibitor[J]. Europäische Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Pharmakokinetik, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban ist ein hochselektiver und reversibler Inhibitor von Faktor Xa mit Ki-Werten von 0,08 nM bzw. 0,17 nM beim Menschen und beim Kaninchen[1].

Faktor X, auch bekannt unter dem Namen Stuart-Prower-Faktor, ist ein Enzym der Gerinnungskaskade. Faktor X wird durch Hydrolyse durch Faktor IX zu Faktor Xa aktiviert. Faktor Xa ist die aktivierte Form des Gerinnungsfaktors Thrombokinase. Der Hemmfaktor Xa könnte eine alternative Methode zur Antikoagulation bieten. Direkte Xa-Inhibitoren sind beliebte Antikoagulanzien [2].

In vitro: Apixabanhas zeigten ein hohes Maß an Wirksamkeit, Selektivität und Wirksamkeit gegenüber Faktor Xa mit Ki von 0,08 nM bzw. 0,17 nM für menschlichen Faktor Xa und Kaninchen-Faktor Apixaban verlängerte die Gerinnungszeiten von normalem menschlichem Plasma mit den Konzentrationen (EC2x) von 3,6, 0,37, 7,4 und 0,4 μM, die erforderlich sind, um die Prothrombinzeit (PT), die modifizierte Prothrombinzeit (mPT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit zu verdoppeln ( APTT) und HepTest. Darüber hinaus zeigte Apixaban sowohl im PT- als auch im APTT-Test die höchste Wirksamkeit im Plasma von Menschen und Kaninchen, jedoch eine geringere Wirksamkeit im Plasma von Ratten und Hunden [3].

In vivo: Apixaban zeigte beim Hund eine hervorragende Pharmakokinetik mit sehr geringer Clearance (Cl: 0,02 l kg-1h-1) und geringem Verteilungsvolumen (Vdss: 0,2 l/kg). Darüber hinaus zeigte Apixaban auch eine moderate Halbwertszeit mit T1/2 von 5,8 Stunden und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 58 %) [1]. In den Kaninchenmodellen mit arteriovenöser Shunt-Thrombose (AVST), venöser Thrombose (VT) und elektrisch vermittelter Karotis-Arterien-Thrombose (ECAT) erzeugte Apixaban dosisabhängig antithrombotische Wirkungen mit EC50 von 270 nM, 110 nM und 70 nM[3 ]. Apixaban hemmte die Faktor-Xa-Aktivität signifikant mit einem IC50 von 0,22 μM in Kaninchen ex vivo[4]. Bei Schimpansen zeigte Apixaban außerdem ein kleines Verteilungsvolumen (Vdss: 0,17 l kg-1), eine niedrige systemische Clearance (Cl: 0,018 l kg-1h-1) und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 59 %) [5].

Referenzen:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Entdeckung von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl) phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] Pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), ein hochwirksamer, selektiver, wirksamer und oral bioverfügbarer Inhibitor der Blutgerinnung Faktor Xa[J]. Journal of Medical Chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren als Antikoagulanzien[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, ein oraler, direkter und hochselektiver Faktor-Xa-Inhibitor: In-vitro-, antithrombotische und antihämostatische Studien[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolismus, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Faktor-Xa-Inhibitors Apixaban bei Kaninchen[J]. Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Lüttgen JM, Zhang D, et al. Präklinische Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Apixaban, einem wirksamen und selektiven Faktor-Xa-Inhibitor[J]. Europäische Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Pharmakokinetik, 2011, 36(3): 129-139.

Chemische Struktur