Beschreibung

Ribociclib (LEE01) ist ein hochspezifischer CDK4/6-Inhibitor mit IC50-Werten von 10 nM bzw. 39 nM und über 1.000-mal weniger wirksam gegen den Cyclin B/CDK1-Komplex.

In vitro

Behandlung eines Panels von 17 Neuroblastom-Zelllinien mit Ribociclib (LEE011) über einen Vier-Log-Dosisbereich (10 bis 10.000 nM).Die Behandlung mit Ribociclib hemmt in 12 der 17 untersuchten Neuroblastom-Zelllinien signifikant das substratadhärente Wachstum im Vergleich zur Kontrolle (mittlerer IC50 = 306±68 nM, wobei nur empfindliche Linien berücksichtigt werden, wobei die Empfindlichkeit als ein IC50 von weniger als 1 definiert istμDie Behandlung von zwei Neuroblastom-Zelllinien (BE2C und IMR5) mit M. Ribociclib mit nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber einer CDK4/6-Hemmung führt zu einer dosisabhängigen Akkumulation von Zellen in der G0/G1-Phase des Zellzyklus.Dieser G0/G1-Stillstand wird bei Ribociclib-Konzentrationen von 100 nM (p = 0,007) bzw. 250 nM (p = 0,01) signifikant.

CB17-immundefiziente Mäuse, die BE2C-, NB-1643- (MYCN-amplifizierte, sensitive in vitro) oder EBC1- (nicht-amplifizierte, resistente in vitro)-Xenotransplantate tragen, werden 21 Tage lang einmal täglich mit Ribociclib (LEE011; 200 mg/kg) oder mit a Fahrzeug Kontrolle.Diese Dosierungsstrategie wird gut vertragen, da in keinem der Xenograft-Modelle Gewichtsverlust oder andere Anzeichen von Toxizität beobachtet werden.Das Tumorwachstum ist während der 21 Tage der Behandlung bei Mäusen, die die BE2C- oder 1643-Xenotransplantate (beide, p < 0,0001) beherbergen, signifikant verzögert, obwohl das Wachstum nach der Behandlung wieder aufgenommen wurde.

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Chemische Struktur