Beschreibung

Obeticholsäure (INT-747) ist ein potenter, selektiver und oral aktiver FXR-Agonist mit einem EC50 von 99 nM.Obeticholsäure hat anticholeretische und entzündungshemmende Wirkung.Obeticholsäure induziert auch Autophagie[1][2][3].

Hintergrund

Obeticholsäure (6alpha-Ethyl-Chenodesoxycholsäure, 6-ECDCA, INT-747) ist ein potenter und selektiver Agonist von FXR mit einem EC50-Wert von 99 nM [1].

Der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) ist ein nukleärer Gallensäurerezeptor, der an der Gallensäurehomöostase, Leberfibrose, Leber- und Darmentzündungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt ist [2].

Obeticholsäure ist ein potenter und selektiver FXR-Agonist mit anticholeretischer Aktivität [1].Obeticholsäure ist ein halbsynthetisches Gallensäurederivat und ein potenter FXR-Ligand.Bei Ratten mit östrogeninduzierter Cholestase schützte 6-ECDCA vor einer durch 17α-Ethynylestradiol (E217α) induzierten Cholestase [2].In Rattenmodellen mit zirrhotischer portaler Hypertonie (PHT) reaktivierte INT-747 (30 mg/kg) den nachgeschalteten FXR-Signalweg und reduzierte den Portaldruck, indem es den gesamten intrahepatischen Gefäßwiderstand (IHVR) ohne schädliche systemische Hypotonie senkte.Dieser Effekt war mit einer erhöhten eNOS-Aktivität verbunden [3].Im Dahl-Ratten-Modell von salzsensitiver Hypertonie und Insulinresistenz (IR) erhöhte eine salzreiche (HS) Diät signifikant den systemischen Blutdruck und regulierte die DDAH-Expression im Gewebe herunter.INT-747 erhöhte die Insulinsensitivität und hemmte die Abnahme der DDAH-Expression [4].

Verweise:
[1].Pellicciari, R., Fiorucci, S., Camaioni, E., et al.6alpha-Ethyl-Chenodesoxycholsäure (6-ECDCA), ein potenter und selektiver FXR-Agonist mit anticholestatischer Aktivität.J Med Chem, 2002, 45(17): 3569–3572.
[2].Fiorucci S. Clerici C. Antonelli E. et al.Schutzwirkung von 6-Ethylchenodesoxycholsäure, einem Farnesoid-X-Rezeptorliganden, bei Östrogen-induzierter Cholestase.J Pharmacol Exp Ther, 2005, 313(2): 604–612.
[3].L. Verbeke, R. Farre, J. Trebicka et al.Obeticholsäure, ein Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist, verbessert die portale Hypertonie über zwei unterschiedliche Wege bei zirrhotischen Ratten.Hepatologie, 2014, 59(6): 2286-2298.
[4].Ghebremariam YT, Yamada K., Lee JC, et al.Der FXR-Agonist INT-747 reguliert die DDAH-Expression hoch und erhöht die Insulinsensitivität bei Dahl-Ratten, die mit hohem Salzgehalt gefüttert wurden.PLoS One, 2013, 8(4): e60653.

Produktzitat

• 1. Selina Costa."Charakterisierung eines neuartigen Liganden für den Farnesoid-X-Rezeptor unter Verwendung von transgenem Zebrafisch."Universität von Toronto.Juni 2018.
• 2. Kent, Rebekka."Wirkungen von Fenofibrat auf CYP2D6 und Regulierung von ANG1 und RNASE4 durch den FXR-Agonisten Obeticholsäure."indigo.uic.edu.2017.

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