Beschreibung

Obeticholsäure (INT-747) ist ein wirksamer, selektiver und oral wirksamer FXR-Agonist mit einem EC50 von 99 nM. Obeticholsäure hat eine anticholeretische und entzündungshemmende Wirkung. Obeticholsäure induziert auch Autophagie[1][2][3].

Hintergrund

Obeticholsäure (6alpha-Ethyl-Chenodesoxycholsäure, 6-ECDCA, INT-747) ist ein wirksamer und selektiver Agonist von FXR mit einem EC50-Wert von 99 nM [1].

Der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) ist ein nuklearer Gallensäurerezeptor, der an der Gallensäurehomöostase, Leberfibrose, Leber- und Darmentzündungen sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt ist [2].

Obeticholsäure ist ein wirksamer und selektiver FXR-Agonist mit anticholeretischer Wirkung [1]. Obeticholsäure ist ein halbsynthetisches Gallensäurederivat und ein wirksamer FXR-Ligand. Bei Ratten mit Östrogen-induzierter Cholestase schützte 6-ECDCA vor der durch 17α-Ethinylestradiol (E217α) induzierten Cholestase [2]. In Rattenmodellen mit zirrhotischer portaler Hypertonie (PHT) reaktivierte INT-747 (30 mg/kg) den FXR-Downstream-Signalweg und reduzierte den Pfortaderdruck durch Senkung des gesamten intrahepatischen Gefäßwiderstands (IHVR) ohne schädliche systemische Hypotonie. Dieser Effekt war mit einer erhöhten eNOS-Aktivität verbunden [3]. Im Dahl-Rattenmodell für salzempfindliche Hypertonie und Insulinresistenz (IR) erhöhte eine salzreiche (HS) Diät den systemischen Blutdruck signifikant und regulierte die DDAH-Expression im Gewebe herunter. INT-747 erhöhte die Insulinsensitivität und hemmte die Abnahme der DDAH-Expression [4].

Referenzen:
[1]. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, et al. 6alpha-Ethyl-Chenodesoxycholsäure (6-ECDCA), ein wirksamer und selektiver FXR-Agonist mit anticholestatischer Wirkung. J Med Chem, 2002, 45(17): 3569-3572.
[2]. Fiorucci S., Clerici C., Antonelli E. et al. Schützende Wirkung von 6-Ethylchenodesoxycholsäure, einem Farnesoid-X-Rezeptorliganden, bei Östrogen-induzierter Cholestase. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 313(2): 604-612.
[3]. Verbeke L, Farre R, Trebicka J, et al. Obeticholsäure, ein Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist, verbessert die portale Hypertonie bei Ratten mit Leberzirrhose auf zwei unterschiedlichen Wegen. Hepatologie, 2014, 59(6): 2286-2298.
[4]. Ghebremariam YT, Yamada K, Lee JC, et al. Der FXR-Agonist INT-747 reguliert die DDAH-Expression hoch und erhöht die Insulinsensitivität bei Dahl-Ratten, die mit viel Salz gefüttert werden. PLoS One, 2013, 8(4): e60653.

Produktzitat

• 1. Selina Costa. „Charakterisierung eines neuartigen Liganden für den Farnesoid-X-Rezeptor mithilfe transgener Zebrafische.“ Universität von Toronto. Juni 2018.
• 2. Kent, Rebecca. „Auswirkungen von Fenofibrat auf CYP2D6 und die Regulierung von ANG1 und RNASE4 durch den FXR-Agonisten Obeticholsäure.“ indigo.uic.edu.2017.

Lagerung

Chemische Struktur

Verwandte biologische Daten

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