LOXO-101 1223403-58-4
Hintergrund
IC50: niedriger nanomolarer Bereich zur Hemmung aller Mitglieder der TRK-Familie
LOXO-101 ist ein Inhibitor der Tropomyosinrezeptorkinasen (TRK).
Die TRK-Familie von Neurotrophinrezeptoren und ihre Neurotrophinliganden regulieren das Wachstum, die Differenzierung und das Überleben von Neuronen.
In vitro: In einer früheren Studie wurde LOXO-101 auf eine Hemmung des Kinaseenzyms außerhalb des Ziels gegen eine Gruppe von Nicht-TRK-Kinasen bei einer Konzentration von 1.000 nM und ATP-Konzentrationen um die km untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass LOXO-101 nur für eine Nicht-TRK-Kinase, nämlich TNK2 mit einem IC50-Wert von 576 nM, eine Hemmung von mehr als 50% aufwies. Darüber hinaus gab es weder eine relevante hERG-Hemmung noch eine verlängerte QT-Beobachtung [1].
In vivo: Tierversuche ergaben, dass LOXO-101 das Tumorwachstum in vivo hemmen konnte. Athymische Nacktmäuse, denen KM12-Zellen injiziert worden waren, wurden 2 Wochen lang täglich oral mit LOXO-101 behandelt, und es wurde eine dosisabhängige Tumorhemmung beobachtet, was auf die Fähigkeit von LOXO-101 hinweist, das Tumorwachstum in vivo zu hemmen [1].
Klinische Studie: 2014 wurde eine multizentrische Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (ClinicalTrials.gov Nr. NCT02122913) durchgeführt, um die Sicherheit und PK von LOXO-101 zu bewerten. Die Patienten werden 28 Tage lang ein- oder zweimal täglich kontinuierlich in eskalierenden Kohorten dosiert. Vorläufige PK- und Sicherheitsdaten zeigen, dass die freien Plasmaspiegel von LOXO-101 in biologisch relevanten Konzentrationen vorliegen, um TRK-Onkogene zu hemmen. In dieser Studie zeigte der erste und einzige Patient eine TRK-Fusion und die schnelle klinische Tumorregression, die bei der Behandlung von LOXO-101 beobachtet wurde [1].
Referenz:
[1] Doebele RC et al. Eine onkogene NTRK-Fusion bei einem Patienten mit Weichteilsarkom mit Reaktion auf den Tropomyosin-verwandten Kinase-Inhibitor LOXO-101. Cancer Discov.2015 Oct; 5 (10): 1049-57.
Beschreibung
Larotrectinib (LOXO-101) ist ein ATP-kompetitiver oraler, selektiver Inhibitor der Rezeptoren der Tropomyosin-verwandten Kinase (TRK) -Familie mit niedrigen nanomolaren 50% -Hemmkonzentrationen gegen alle drei Isoformen (TRKA, B und C).
Klinische Studie
NCT-Nummer | Sponsor | Bedingung | Anfangsdatum |
Phase |
NCT03025360 | Bayer | Tumoren mit NTRK-Fusion |
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NCT02637687 | Bayer | Solide Tumoren mit NTRK-Fusion | 16. Dezember 2015 |
Phase 1 | Phase 2 |
NCT02122913 | Bayer | Solide Tumoren mit NTRK-Fusion | 4. Mai 2014 |
Phase 1 |
NCT03213704 | Nationales Krebsinstitut (NCI) | Fortgeschrittenes malignes festes Neoplasma | rezidivierendes Ependymom | rezidivierendes Ewing-Sarkom + peripheres primitives neuroektodermales Tumor | rezidivierendes Gliom | rezidivierendes Hepatoblastom | rezidivierendes Langerhans-Zell-Histiozytose | rezidivierendes malignes Keimzelltumor | rezidivierendes malignes Gliom | rezidivierendes malignes Neoplasom | Non-Hodgkin-Lymphom | Rezidivierendes Osteosarkom | Rezidivierendes Rhabdoidtumor | Rezidivierendes Rhabdomyosarkom | Rezidivierendes Weichteilsarkom | Refraktäres Ependymom | Refraktäres Ewing-Sarkom + peripheres primitives neuroektodermales Tumor | Refraktäres Gliom | Refraktäres Hepatoblastom | Refraktäres Gliom | Refraktäres Hepatoblastom Malignes Gliom | Refraktäres malignes festes Neoplasma | Refraktäres Neuroblastom | Refraktäres Non-Hodgkin-Lymphom | Refraktäres Osteosarkom | Refraktäres primäres Zentralnervensystem Neoplasma | Refraktäres Rhabdoidtumor | Refraktäres Rhabdomyosarkom | Wilms-Tumor | 24. Juli 2017 |
Phase 2 |
NCT02465060 | Nationales Krebsinstitut (NCI) | Fortgeschrittenes malignes festes Neoplasma | Blasenkarzinom | Brustkarzinom | Zervixkarzinom | Kolonkarzinom | Kolorektalkarzinom | Endometriumkarzinom | Ösophaguskarzinom | Magenkarzinom | Gliom | Kopf- und Halskarzinom | Nierenkarzinom | Leber- und intrahepatisches Gallengangskarzinom | | Malignes Uterusneoplasma | Melanom | Ovarialkarzinom | Pankreaskarzinom | Plasmazellmyelom | Prostatakarzinom | Rektales Karzinom | Rezidivierendes Blasenkarzinom | Rezidivierendes Brustkarzinom | Rezidivierendes Zervixkarzinom | Rezidivierendes Kolonkarzinom | Rezidivierendes Kolorekarzinom | | Rezidivierendes Gliom | Rezidivierendes Kopf-Hals-Karzinom | Rezidivierendes Leberkarzinom | Rezidivierendes Lungenkarzinom | Rezidivierendes Lymphom | Rezidivierendes malignes festes Neoplasma | Rezidivierendes Melanom | Rezidivierendes Ovarialkarzinom | Rezidivierendes Pankreaskarzinom | Rezidivierendes Plasmazellmyelom | Rezidivierendes Prostatakarzinom | Rezidivierendes Hautkarzinom | Rezidivierende Schilddrüse Karzinom | Rezidivierender Uteruskorpuskrebs | Refraktäres Lymphom | Refraktäres malignes festes Neoplasma | Refraktäres Plasmazellmyelom | Hautkarzinom | Schilddrüsenkarzinom | Uteruskorpuskrebs | 12. August 2015 |
Phase 2 |
NCT03834961 | Onkologische Gruppe für Kinder | National Cancer Institute (NCI) | Neoplasma des Zentralnervensystems | Infantiles Fibrosarkom | Rezidivierende akute Leukämie | Refraktäre akute Leukämie | Festes Neoplasma | 18. September 2019 |
Phase 2 |
NCT04142437 | Bayer | Lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor mit einer NTRK-Genfusion | 3. April 2020 |
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NCT03155620 | Nationales Krebsinstitut (NCI) | Fortgeschrittenes malignes festes Neoplasma | Ann Arbor Stadium III Non-Hodgkin-Lymphom | Ann Arbor Stadium IV Non-Hodgkin-Lymphom | Histiozytisches Sarkom | Juveniles Xanthogranulom | Langerhans-Zell-Histiozytose | Malignes Gliom | Rezidivierendes Rhabdomyosarkom | Rezidivierendes | Rezidivierendes Hepatoblastom | Rezidivierende Langerhans-Zell-Histiozytose | Rezidivierender maligner Keimzelltumor | Rezidivierendes malignes festes Neoplasma | Rezidivierendes Medulloblastom | Rezidivierendes Neuroblastom | Rezidivierendes Non-Hodgkin-Lymphom | Rezidivierendes Osteosarkom | Rezidivierendes peripheres primitives Neuroektoderm Tumor | | Rezidivierendes Weichteilsarkom | Refraktäres Ewing-Sarkom | Refraktäres Gliom | Refraktäres Hepatoblastom | Refraktäres Langerhans-Zell-Histiozytose | Refraktäres malignes Keimzelltumor | Refraktäres malignes festes Neoplasma | Refraktäres Medulloblastom | Refraktäres Neuroblastom | Refraktäres Nonar-Hodg | ctory peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor | refraktäres primäres Neklasma des Zentralnervensystems | refraktäres rhabdoides Tumor | refraktäres Rhabdomyosarkom | rhabdoider Tumor | Osteosarkom im Stadium III AJCC v7 | Weichteilsarkom im Stadium III AJCC v7 | Stadium IV Osteosarkom AJCC v7 | | Stadium IVA Osteosarkom AJCC v7 | Stadium IVB Osteosarkom AJCC v7 | Wilms Tumor | 24. Juli 2017 |
Phase 2 |
Chemische Struktur
Vorschlag 18 Projekte zur Bewertung der Qualitätskonsistenz, die genehmigt wurden 4, und 6 Projekte werden derzeit genehmigt.
Das fortschrittliche internationale Qualitätsmanagementsystem hat eine solide Grundlage für den Vertrieb gelegt.
Die Qualitätsüberwachung durchläuft den gesamten Lebenszyklus des Produkts, um die Qualität und therapeutische Wirkung sicherzustellen.
Das Professional Regulatory Affairs Team unterstützt die Qualitätsanforderungen bei der Antragstellung und Registrierung.