Hintergrund

Ezetimib ist ein wirksamer und neuartiger Inhibitor der Cholesterinabsorption [1].

Cholesterin ist ein Lipidmolekül und wird benötigt, um die strukturelle Integrität und Fließfähigkeit der Membranen aufzubauen und aufrechtzuerhalten. Außerdem dient es als Vorstufe von Vitamin D, Gallensäuren und Steroidhormonen.

In differenzierten Caco-2-Zellen, die mit einem Carotinoid (1 μM) inkubiert wurden, hemmte Ezetimib (10 mg/l) den Carotinoidtransport mit einer 50-prozentigen Hemmung für ɑ-Carotin und β-Carotin. Außerdem hemmte es den Transport von β-Cryptoxanthin, Lycopin und Lutein:Zeaxanthin (1:1). Gleichzeitig hemmte Ezetimib den Cholesterintransport um 31 %. Ezetimib verringerte die Expression der Oberflächenrezeptoren SR-BI, ATP-Bindungskassettentransporter, Unterfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick-Typ-C1-Like-1-Protein (NPC1L1) und Retinoidsäurerezeptor (RAR)γ, Sterol-regulatorisches Element-Bindungsprotein SREBP -1 und SREBP-2 sowie Leber-X-Rezeptor (LXR)β [3].

Bei Apolipoprotein-E-Knockout-Mäusen (apoE-/-) hemmte Ezetimib (3 mg/kg) die Cholesterinabsorption um 90 %. Ezetimib senkte den Plasmacholesterinspiegel, erhöhte den HDL-Spiegel und hemmte das Fortschreiten der Arteriosklerose [1]. In Phase-III-Studien am Menschen senkte Ezetimib (10 mg) den LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridspiegel signifikant und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel [2].

Referenzen:
[1]. Davis HR Jr., Compton DS, Hoos L. et al. Ezetimib, ein starker Cholesterinabsorptionshemmer, hemmt die Entwicklung von Arteriosklerose bei ApoE-Knockout-Mäusen. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Die Entdeckung von Ezetimib: ein Blick von außerhalb des Rezeptors. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Während A, Dawson HD, Harrison EH. Der Carotinoidtransport ist verringert und die Expression der Lipidtransporter SR-BI, NPC1L1 und ABCA1 ist in mit Ezetimib behandelten Caco-2-Zellen herunterreguliert. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beschreibung

Ezetimib (SCH 58235) ist ein starker Cholesterinabsorptionshemmer. Ezetimib ist ein Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1)-Inhibitor und ein wirksamer Nrf2-Aktivator.

In vitro

Ezetimib (Eze) wirkt als starker Nrf2-Aktivator, ohne Zytotoxizität zu verursachen. Ezetimib verstärkt die Transaktivierung von Nrf2, wie ein Luciferase-Reporter-Assay ergab. Ezetimib reguliert auch Nrf2-Zielgene, einschließlich GSTA1, Hämoxygenase-1 (HO-1) und Nqo-1, in Hepa1c1c7- und MEF-Zellen hoch. Ezetimib reguliert die Nrf2-Zielgene in Nrf2+/+ MEF-Zellen hoch, wohingegen diese Induktion in Nrf2-/- MEF-Zellen vollständig blockiert ist. Zusammengenommen fungiert Ezetimib als neuartiger Nrf2-Induktor auf ROS-unabhängige Weise[1]. Menschliche huh7-Hepatozyten werden mit Ezetimib (10) vorbehandeltμM, 1 h) und mit Palmitinsäure (PA, 0,5 mM, 24 h) inkubiert, um Lebersteatose zu induzieren. Die Behandlung mit Ezetimib senkt die PA-erhöhten Triglyceridspiegel (TG) deutlich, was mit unserer Tierstudie übereinstimmt. Die PA-Behandlung führte zu einer etwa 20-prozentigen Verringerung der mRNA-Expression von ATG5, ATG6 und ATG7, die durch die Behandlung mit Ezetimib erhöht worden war. Darüber hinaus steigerte die Behandlung mit Ezetimib die PA-induzierte Verringerung der LC3-Proteinhäufigkeit deutlich[2].

MCE hat die Genauigkeit dieser Methoden nicht unabhängig bestätigt. Sie dienen nur als Referenz.

Die Verabreichung von Ezetimib (Eze) reduziert das Lebergewicht von Mäusen, denen eine Diät mit Methionin- und Cholinmangel (MCD) verabreicht wurde. Dies steht im Einklang mit der positiven Wirkung von Ezetimib auf die Lebersteatose. Die Leberhistologie zeigt ausgeprägte multiple makrovesikuläre Fetttröpfchen bei Mäusen unter der MCD-Diät, aber die Behandlung mit Ezetimib verringert die Anzahl und Größe dieser Tröpfchen deutlich. Darüber hinaus wird die Leberfibrose bei Mäusen, denen die MCD-Diät verabreicht wurde, durch Ezetimib deutlich abgeschwächt[1]. Die Lipidspiegel im Blut und in der Leber, einschließlich TG, freier Fettsäuren (FFA) und Gesamtcholesterin (TC), sind bei mit Ezetimib behandelten OLETF-Ratten signifikant erniedrigt. Darüber hinaus weisen OLETF-Ratten höhere Serumspiegel von Glucose, Insulin, HOMA-IR, TG, FFA und TC auf als LETF-Tiere, die durch Ezetimib deutlich reduziert werden. Darüber hinaus zeigte die histologische Analyse, dass OLETF-Kontrollratten größere Lipidtröpfchen in Hepatozyten aufwiesen als gleichaltrige LETO-Kontrollen, die durch die Verabreichung von Ezetimib abgeschwächt wurden[2].

Lagerung

Chemische Struktur