Hintergrund

Ezetimib ist ein potenter und neuartiger Inhibitor der Cholesterinabsorption [1].

Cholesterin ist ein Lipidmolekül und wird benötigt, um die strukturelle Integrität und Fließfähigkeit von Membranen aufzubauen und aufrechtzuerhalten.Außerdem dient es als Vorstufe von Vitamin D, Gallensäuren und Steroidhormonen.

In differenzierten Caco-2-Zellen, die mit einem Carotinoid (1 μM) inkubiert wurden, hemmte Ezetimib (10 mg/l) den Carotinoidtransport mit einer 50 %igen Hemmung für ɑ-Carotin und β-Carotin.Außerdem hemmte es den Transport von β-Cryptoxanthin, Lycopin und Lutein:Zeaxanthin (1:1).Gleichzeitig hemmte Ezetimib den Cholesterintransport um 31 %.Ezetimib verringerte die Expression der Oberflächenrezeptoren SR-BI, ATP-Bindungskassetten-Transporter, Subfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick-Typ-C1-Like-1-Protein (NPC1L1) und Retinsäurerezeptor (RAR)γ, Sterol-regulatorisches Element-bindende Proteine ​​SREBP -1 und SREBP-2 und Leber-X-Rezeptor (LXR)β [3].

Bei Apolipoprotein-E-Knockout-Mäusen (apoE-/-) hemmte Ezetimib (3 mg/kg) die Cholesterinresorption um 90 %.Ezetimib senkte das Plasmacholesterin, erhöhte den HDL-Spiegel und hemmte das Fortschreiten der Atherosklerose [1].In Phase-III-Studien am Menschen senkte Ezetimib (10 mg) signifikant die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin und Triglyceriden und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel [2].

Verweise:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimib, ein starker Hemmer der Cholesterinabsorption, hemmt die Entwicklung von Arteriosklerose bei ApoE-Knockout-Mäusen.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Die Entdeckung von Ezetimib: ein Blick von außerhalb des Rezeptors.J. Med. Chem., 2004, 47(1): 1-9.
[3].Während A, Dawson HD, Harrison EH.In mit Ezetimib behandelten Caco-2-Zellen ist der Carotinoidtransport verringert und die Expression der Lipidtransporter SR-BI, NPC1L1 und ABCA1 herunterreguliert.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beschreibung

Ezetimib (SCH 58235) ist ein starker Hemmer der Cholesterinabsorption.Ezetimib ist ein C1-like1 (NPC1L1)-Hemmer von Niemann-Pick und ein starker Nrf2-Aktivator.

In vitro

Ezetimib (Eze) wirkt als starker Nrf2-Aktivator, ohne Zytotoxizität zu verursachen.Ezetimib verstärkt die Transaktivierung von Nrf2, wie durch einen Luciferase-Reporter-Assay gezeigt wurde.Ezetimib reguliert auch Nrf2-Zielgene hoch, einschließlich GSTA1, Hämoxygenase-1 (HO-1) und Nqo-1 in Hepa1c1c7- und MEF-Zellen.Ezetimib reguliert Nrf2-Zielgene in Nrf2+/+ MEF-Zellen hoch, während diese Induktion in Nrf2-/- MEF-Zellen vollständig blockiert ist.Zusammengenommen wirkt Ezetimib als neuartiger Nrf2-Induktor auf ROS-unabhängige Weise[1].Humane huh7-Hepatozyten werden mit Ezetimib (10μM, 1 h) und mit Palmitinsäure (PA, 0,5 mM, 24 h) inkubiert, um hepatische Steatose zu induzieren.Die Behandlung mit Ezetimib dämpft die durch PA erhöhten Triglycerid(TG)-Spiegel signifikant, was mit unserer Tierstudie übereinstimmt.Die PA-Behandlung führte zu einer etwa 20 %igen Abnahme der mRNA-Expression von ATG5, ATG6 und ATG7, die durch die Behandlung mit Ezetimib erhöht worden war.Darüber hinaus verstärkte die Ezetimib-Behandlung die PA-induzierte Reduktion der LC3-Proteinhäufigkeit signifikant[2].

MCE hat die Genauigkeit dieser Methoden nicht unabhängig bestätigt.Sie dienen nur als Referenz.

Die Verabreichung von Ezetimib (Eze) reduziert das Lebergewicht von Mäusen, die mit einer Diät mit Methionin- und Cholinmangel (MCD) gefüttert wurden.Dies steht im Einklang mit den vorteilhaften Wirkungen von Ezetimib auf hepatische Steatose.Die Histologie der Leber zeigt ausgeprägte multiple makrovesikuläre Fetttröpfchen bei Mäusen mit MCD-Diät, aber die Behandlung mit Ezetimib verringert die Anzahl und Größe dieser Tröpfchen deutlich.Darüber hinaus wird die Leberfibrose bei Mäusen, die mit der MCD-Diät gefüttert wurden, durch Ezetimib signifikant abgeschwächt[1].Blut- und Leberlipidspiegel einschließlich TG, freie Fettsäuren (FFA) und Gesamtcholesterin (TC) sind bei mit Ezetimib behandelten OLETF-Ratten signifikant erniedrigt.Darüber hinaus zeigen OLETF-Ratten höhere Serumspiegel von Glukose, Insulin, HOMA-IR, TG, FFA und TC als LETF-Tiere, die durch Ezetimib signifikant reduziert werden.Darüber hinaus zeigte die histologische Analyse, dass OLETF-Kontrollratten größere Lipidtröpfchen in den Hepatozyten zeigten als LETO-Kontrollratten gleichen Alters, die durch die Verabreichung von Ezetimib abgeschwächt werden[2].

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