Beschreibung

Niraparib (MK-4827) ist ein hochwirksamer und oral bioverfügbarer PARP1- und PARP2-Inhibitor mit IC50-Werten von 3,8 bzw. 2,1 nM. Niraparib führt zur Hemmung der Reparatur von DNA-Schäden, aktiviert die Apoptose und zeigt Antitumoraktivität.

In vitro

Niraparib (MK-4827) hemmt die PARP-Aktivität mit EC50=4 nM und EC90=45 nM in einem Ganzzelltest. MK-4827 hemmt die Proliferation von Krebszellen mit mutiertem BRCA-1 und BRCA-2 mit CC50 im Bereich von 10–100 nM. MK-4827 zeigt eine hervorragende PARP 1- und 2-Hemmung mit IC50 = 3,8 bzw. 2,1 nM und in einem Ganzzelltest[1]. Um zu bestätigen, dass Niraparib (MK-4827) PARP in diesen Zelllinien hemmt, werden A549- und H1299-Zellen mit 1 behandeltμM MK-4827 für verschiedene Zeiten untersucht und die PARP-Enzymaktivität mithilfe eines Chemilumineszenz-Assays gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass Niraparib (MK-4827) PARP innerhalb von 15 Minuten nach der Behandlung hemmt und bei den A549-Zellen nach 1 Stunde eine Hemmung von etwa 85 % und bei den H1299-Zellen nach 1 Stunde eine Hemmung von etwa 55 % erreicht.

Niraparib (MK-4827) ist gut verträglich und zeigt Wirksamkeit als Einzelwirkstoff in einem Xenotransplantatmodell von Krebs mit BRCA-1-Mangel. Niraparib (MK-4827) wird in vivo gut vertragen und zeigt Wirksamkeit als Einzelwirkstoff in einem Xenotransplantatmodell für BRCA-1-defizienten Krebs. Niraparib (MK-4827) zeichnet sich durch eine akzeptable Pharmakokinetik bei Ratten mit einer Plasma-Clearance von 28 (ml/min)/kg und einem sehr hohen Verteilungsvolumen aus (Vd_ss=6,9 l/kg), lange terminale Halbwertszeit (t_1/2=3,4 h) und ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, F=65 %^[1]. Niraparib (MK-4827) verstärkt in beiden Fällen die Strahlenreaktion des p53-mutierten Calu-6-Tumors, wobei die tägliche Einzeldosis von 50 mg/kg wirksamer ist als die zweimal tägliche Gabe von 25 mg/kg^].

Lagerung

Chemische Struktur