Die DrogeThalidomidwurde in den 1960er Jahren zurückgerufen, weil es verheerende Schäden bei Neugeborenen verursachte, wurde aber gleichzeitig häufig zur Behandlung von Multipler Sklerose und anderen Blutkrebsarten eingesetzt und kann zusammen mit seinen chemischen Verwandten die zelluläre Zerstörung von zwei spezifischen Proteinen fördern, die Mitglieder von sind eine Familie herkömmlicher „wirkstofffreier“ Proteine ​​(Transkriptionsfaktoren), die ein spezifisches molekulares Muster aufweisen, das C2H2-Zinkfingermotiv.

In einer kürzlich in der internationalen Fachzeitschrift Science veröffentlichten Studie fanden Wissenschaftler des MIT Boulder Institute und anderer Institutionen heraus, dass Thalidomid und verwandte Medikamente den Forschern einen Ausgangspunkt für die Entwicklung einer neuen Art von Krebsmedikamenten bieten könnten, die voraussichtlich auf etwa 800 Menschen abzielen Transkriptionsfaktoren, die das gleiche Motiv haben. Transkriptionsfaktoren binden an DNA und koordinieren die Expression mehrerer Gene, die oft spezifisch für bestimmte Zelltypen oder Gewebe sind; Diese Proteine ​​werden mit vielen Krebsarten in Verbindung gebracht, wenn sie fehlschlagen. Forscher haben jedoch herausgefunden, dass es schwierig sein kann, sie gezielt für die Arzneimittelentwicklung einzusetzen, da Transkriptionsfaktoren häufig die Stellen verfehlen, an denen Arzneimittelmoleküle direkt mit ihnen in Kontakt kommen.

Thalidomid und seine chemischen Verwandten Pomalidomid und Lenalidomid können ihre Ziele indirekt angreifen, indem sie ein Protein namens Cereblon aktivieren – zwei Transkriptionsfaktoren, die C2H2 ZF besitzen: IKZF1 und IKZF3. Cereblon ist ein spezifisches Molekül namens E3-Ubiquitin-Ligase und kann bestimmte Proteine ​​für den Abbau durch das zelluläre Kreislaufsystem markieren. In Abwesenheit von Thalidomid und seinen Verwandten ignoriert Cereblon IKZF1 und IKZF3; in ihrer Anwesenheit fördert es die Erkennung dieser Transkriptionsfaktoren und ihre Markierung für die Verarbeitung.

Eine neue Rolle fürDasuraltArzneimittel

Das menschliche Genom ist in der Lage, etwa 800 Transkriptionsfaktoren wie IKZF1 und IKZF3 zu kodieren, die bestimmte Mutationen im C2H2-ZF-Motiv tolerieren können; Die Identifizierung spezifischer Faktoren, die bei der Arzneimittelentwicklung hilfreich sein können, kann Forschern dabei helfen herauszufinden, ob andere ähnliche Transkriptionsfaktoren anfällig für Thalidomid-ähnliche Arzneimittel sind. Wenn ein Thalidomid-ähnliches Medikament vorhanden war, konnten die Forscher die genauen C2H2-ZF-Eigenschaften bestimmen, die vom Protein Cereblon beobachtet wurden, und dieses dann auf die Fähigkeit von untersuchenThalidomid, Pomalidomid und Lenalidomid, um den Abbau von 6.572 spezifischen C2H2-ZF-Motivvarianten in Zellmodellen zu induzieren. Schließlich identifizierten die Forscher sechs C2H2 ZF-haltige Proteine, die auf diese Medikamente empfindlich reagieren würden, von denen vier bisher nicht als Angriffspunkte für Thalidomid und seine Verwandten galten.

Anschließend führten die Forscher eine funktionelle und strukturelle Charakterisierung von IKZF1 und IKZF3 durch, um die Mechanismen der Interaktion zwischen den Transkriptionsfaktoren Cereblon und ihrem Thalidomid besser zu verstehen. Darüber hinaus führten sie 4.661 Mutations-Computermodelle durch, um zu sehen, ob vorhergesagt werden konnte, dass andere Transkriptionsfaktoren in Gegenwart des Arzneimittels an Cereblon andocken. Die Forscher wiesen darauf hin, dass entsprechend modifizierte Thalidomid-ähnliche Medikamente Cereblon dazu veranlassen sollten, bestimmte Isoformen des C2H2-ZF-Transkriptionsfaktors zu markieren, um ihn umzufunktionieren.