Beschreibung

Lenalidomid (CC-5013) ist ein Derivat von Thalidomid und ein oral wirksamer Immunmodulator. Lenalidomid (CC-5013) ist ein Ligand der Ubiquitin-E3-Ligase Cereblon (CRBN) und verursacht die selektive Ubiquitinierung und den Abbau zweier lymphoider Transkriptionsfaktoren, IKZF1 und IKZF3, durch die CRBN-CRL4-Ubiquitin-Ligase. Lenalidomid (CC-5013) hemmt spezifisch das Wachstum reifer B-Zell-Lymphome, einschließlich multipler Myelome, und induziert die IL-2-Freisetzung aus T-Zellen.

Hintergrund

Lenalidomid (auch bekannt als CC-5013), ein orales Derivat von Thalidomid, ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der über eine Vielzahl von Mechanismen, darunter die Aktivierung des Immunsystems, die Hemmung der Angiogenese und direkte antineoplastische Wirkungen, eine antitumorale Wirkung zeigt. Es wurde umfassend zur Behandlung des multiplen Myeloms und des myelodysplastischen Syndroms sowie lymphoproliferativer Erkrankungen einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Jüngsten Studien zufolge fördert und stellt Lnalidomid die Funktion des Immunsystems bei CLL-Patienten wieder her, indem es eine Überexpression kostimulatorischer Moleküle in leukämischen Lymphozyten induziert, um die humorale Immunität und die Produktion von Immunglobulinen wiederherzustellen und die Fähigkeit von T-Zellen und leukämischen Zellen, Synapsen mit T zu bilden, zu verbessern Lymphozyten.

Referenz

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia und Segundo Gonzalez. Lenalidomid und chronische lymphatische Leukämie. BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomid ist wirksam bei der Stimulierung der T-Zell-Proliferation und der IFN-γ und IL-2-Produktion. Es wurde gezeigt, dass Lenalidomid die Produktion der entzündungsfördernden Zytokine TNF- hemmt.α, IL-1, IL-6, IL-12 und erhöhen die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 aus menschlichen PBMCs. Lenalidomid reguliert die Produktion von IL-6 direkt und auch durch Hemmung der Interaktion zwischen multiplen Myelomzellen (MM) und Knochenmarksstromazellen (BMSC), was die Apoptose von Myelomzellen steigert[2]. Eine dosisabhängige Wechselwirkung mit dem CRBN-DDB1-Komplex wird bei Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid mit IC50-Werten von ~30 beobachtetμM, ~3μM und ~3μM bzw. Diese Zellen mit reduzierter CRBN-Expression (U266-CRBN60 und U266-CRBN75) reagieren über einen Dosis-Wirkungsbereich von 0,01 bis 10 weniger stark auf antiproliferative Wirkungen von Lenalidomid als die ElternzellenμM[3]. Lenalidomid, ein Thalidomid-Analogon, fungiert als molekularer Klebstoff zwischen dem menschlichen E3-Ubiquitin-Ligase-Zereblon und CKIα Es wurde gezeigt, dass es die Ubiquitinierung und den Abbau dieser Kinase induziert, wodurch vermutlich Leukämiezellen durch p53-Aktivierung abgetötet werden.

Die Toxizität von Lenalidomid-Dosen bis zu 15, 22,5 und 45 mg/kg über IV-, IP- und PO-Verabreichungswege. Aufgrund der Löslichkeit in unserem PBS-Dosierungsvehikel sind diese maximal erreichbaren Lenalidomid-Dosen gut verträglich, mit Ausnahme des Todes einer Maus (von insgesamt vier Dosen) bei der intravenösen Dosis von 15 mg/kg. Bemerkenswert ist, dass in der Studie keine weiteren Toxizitäten bei intravenösen Dosen von 15 mg/kg (n=3) oder 10 mg/kg (n=45) oder bei einer anderen Dosisstufe über intravenösen, IP- und PO-Wege beobachtet wurden.

Lagerung

Chemische Struktur

Verwandte biologische Daten

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