Beschreibung

Lenalidomid (CC-5013) ist ein Derivat von Thalidomid und ein oral aktiver Immunmodulator.Lenalidomid (CC-5013) ist ein Ligand der Ubiquitin-E3-Ligase Cereblon (CRBN) und bewirkt die selektive Ubiquitinierung und den Abbau von zwei lymphoiden Transkriptionsfaktoren, IKZF1 und IKZF3, durch die Ubiquitin-Ligase CRBN-CRL4.Lenalidomid (CC-5013) hemmt spezifisch das Wachstum reifer B-Zell-Lymphome, einschließlich des multiplen Myeloms, und induziert die Freisetzung von IL-2 aus T-Zellen.

Hintergrund

Lenalidomid (auch bekannt als CC-5013), ein orales Derivat von Thalidomid, ist ein antineoplastisches Mittel, das durch eine Vielzahl von Mechanismen, einschließlich Aktivierung des Immunsystems, Hemmung der Angiogenese und direkte antineoplastische Wirkungen, Antitumoraktivität zeigt.Es wurde ausgiebig für die Behandlung des multiplen Myeloms und des myelodysplastischen Syndroms sowie von lymphoproliferativen Erkrankungen, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Non-Hodgkin-Lymphom, untersucht.Jüngsten Studien zufolge fördert und stellt Lnalidomid die Funktion des Immunsystems bei CLL-Patienten wieder her, indem es eine Überexpression kostimulatorischer Moleküle in leukämischen Lymphozyten induziert, um die humorale Immunität und Immunglobulinproduktion wiederherzustellen sowie die Fähigkeit von T-Zellen und Leukämiezellen zu verbessern, Synapsen mit T Lymphozyten.

Referenz

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia und Segundo Gonzalez.Lenalidomid und chronische lymphatische Leukämie.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomid stimuliert wirksam die T-Zell-Proliferation und IFN-γ und IL-2-Produktion.Es wurde gezeigt, dass Lenalidomid die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen TNF- hemmt.α, IL-1, IL-6, IL-12 und erhöhen die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 aus menschlichen PBMCs.Lenalidomid reguliert die Produktion von IL-6 direkt und auch durch Hemmung der Interaktion zwischen multiplen Myelomzellen (MM) und Knochenmarksstromazellen (BMSC) herunter, was die Apoptose von Myelomzellen verstärkt[2].Eine dosisabhängige Wechselwirkung mit dem CRBN-DDB1-Komplex wird bei Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid mit IC50-Werten von ~30 beobachtetμM, ~3μM und ~3μM, Diese Zellen mit reduzierter CRBN-Expression (U266-CRBN60 und U266-CRBN75) sprechen weniger auf die antiproliferative Wirkung von Lenalidomid über einen Dosis-Wirkungs-Bereich von 0,01 bis 10 an als die ElternzellenμM[3].Lenalidomid, ein Thalidomid-Analogon, fungiert als molekularer Klebstoff zwischen der humanen E3-Ubiquitin-Ligase Cereblon und CKIα Es wird gezeigt, dass es die Ubiquitinierung und den Abbau dieser Kinase induziert, wodurch vermutlich Leukämiezellen durch p53-Aktivierung abgetötet werden.

Die Toxizität von Lenalidomid-Dosen bis zu 15, 22,5 und 45 mg/kg über IV-, IP- und PO-Verabreichungswege.Begrenzt durch die Löslichkeit in unserem PBS-Dosierungsvehikel werden diese maximal erreichbaren Lenalidomid-Dosen gut vertragen, mit Ausnahme des Todes einer Maus (von insgesamt vier verabreichten) bei der 15 mg/kg IV-Dosis.Insbesondere wurden in der Studie keine anderen Toxizitäten bei IV-Dosen von 15 mg/kg (n=3) oder 10 mg/kg (n=45) oder bei jeder anderen Dosisstufe über IV-, IP- und PO-Wege beobachtet.

Lager

Chemische Struktur

Zugehörige biologische Daten

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